陆逊得知雒阳这么个态度惊呼女魔头果然不好对付，本来想祸水东引结果人家根本不搭理。陆逊也只能自己吞下苦果。益州成都的蜀王刘备得知关羽身死，荆州属于他的五个郡尽数被吞并后，悲愤交加不听任何人劝阻执意起兵讨伐东吴，最终刘备的十五万大军于光熹三十一年（公元220年）八月在猇亭被陆逊一把火烧了个七七八八。
刘备带着残兵败将撤回成都后不久就病死了，刘备死了，他的儿子刘封随即继位称王，诸葛亮为丞相辅佐朝政。光熹三十二年（公元221年）东吴军队攻进益州境内，与此同时项籍也命令自己的儿子项桓和女婿徐志领兵五万会同驻扎在南郑的楚军总计八万人配合东吴夹击蜀军。
这时候刘封慌了，益州现在能够打仗的军队不超过六万人，东吴一方就有十万大军，另一边的楚军也有八万，两面夹击之下蜀军绝无胜算。虽然诸葛亮在战争开始阶段打了几个胜仗，击溃了楚军稳定了汉中的战线。但是蜀军只要一撤，项桓立刻出兵进攻使得蜀国的谋士们疲于奔命，最终徐庶因为寡不敌众在定军山被项桓生擒并斩首。
诸葛亮在指挥军队和东吴作战的时候因积劳成疾而患病，诸葛亮病了，魏延来领兵，但是蜀军人数太少了，只有不到三万人可以使用了，而东吴军队多达七万人。另一边项桓率领楚军消灭了徐庶以后也逼近到剑阁了。
光熹三十三年（公元222年）三月，诸葛亮病死。四月，东吴军队攻进成都杀了蜀王刘封生擒了蜀国大将王平等人，魏延突围逃走时候被丁奉率众擒杀。蜀国在刘备称王后短短七年不到的时间就宣告灭亡。
消灭刘备后，东吴并没有马不停蹄继续开战，而是偃旗息鼓休整几年视情况而定。这个时候豫章的曹氏内部很不稳定。随着二代目曹昂病逝，继位的不是他的儿子而是他的同父异母的弟弟曹丕。短短四年后，曹丕也病死了，继位的是曹丕的儿子曹睿。
曹丕在位期间曹氏政局动荡，一些老臣对曹丕的合法性产生了置疑，虽然曹丕通过发动对吴战争转移了一些注意力，而且攻下了东吴的一些领地稍稍树立了自己的威严。但是曹丕福薄命浅，在位四年就病死了。
东吴方面也没想到曹丕这么快就死了，于是孙绍得知消息立刻组织了十几万大军于光熹三十七年（公元226年）发动了进攻，东吴军队势如破竹的攻进豫章，随后又攻克会稽，曹睿被迫退入交州，攻下豫章和会稽后东吴军队停止了进攻巩固胜利果实，直到九年后才再次发动战争一举消灭了曹氏势力。
至于东吴军队为什么时隔九年才再次发动战争，这里我们不得而知，可能是因为死伤太重，也可能是因为内部发生了权力斗争总之就是那几种原因。光熹四十七年（公元236年），东吴彻底取得了这场战争的胜利，幸存的曹氏族人经由荆州逃到雒阳投降了朝廷，至此风起云涌的汉末进入了一个新的阶段，群雄逐鹿、四家天下、三足鼎立已成过去，这个全新的阶段就是南北对峙。
四家天下：楚、蜀、吴再加上没有称王的曹氏。三足鼎立：楚、吴和曹氏。